灵魂救赎女王

　　本报记者 俞慧友

　　骨关节炎由什么原因引发？一般而言，人们会联想到关节老化、遗传、损伤、肥胖、过度运动等，通常归结为“机械磨损等局部因素”。

　　但谁也想不到，引发骨关节炎的病因竟然还与肠道健康有关。日前，中南大学湘雅医院骨科关节外科主任医师雷光华团队和中国科学院上海药物研究所教授谢岑团队共同研究发现，全身代谢等系统因素是导致骨关节炎的主因之一，这一研究在世界上首次系统地揭示了肠道菌群引起的代谢紊乱会导致骨关节炎的发生，提出了骨关节炎发病机制新学说，突破了骨关节炎是一种局部因素所致疾病的传统认知，开辟了治疗骨关节炎的新方向。这一研究成果发表于《科学》杂志。

　　发病机制不明使治疗面临困境

　　骨关节炎被称为“不致命的癌症”，是以关节软骨变性、剥脱及骨质增生为主要特征的关节退行性疾病。骨关节炎常会累及患者的膝关节、髋关节、脊柱和手等部位，导致关节疼痛、畸形与功能障碍，严重影响患者生活质量。严重者甚至还能显著升高心血管事件、下肢深静脉血栓栓塞的发生率，增加死亡风险。

　　随着人口老龄化加速，由骨关节炎带来的疾病负担也逐步加剧。世界卫生组织及全球疾病负担数据库显示，截至2021年，全球约6.06亿人患有骨关节炎，我国约有1.52亿骨关节炎患者，患病率高达10.8%。近年来，随着人口老龄化加剧，我国骨关节炎患病率逐年攀升。更让人忧心的是，骨关节炎的发病还呈现出年轻化趋势。

　　雷光华表示，“治标不治本”是当下骨关节炎治疗面临的困境。目前，骨关节炎无法被完全治愈，也没有延缓病情进展的药物可用，治疗目标主要为缓解疼痛，改善关节功能，提高患者生活质量。病情严重者，则可以实施人工关节置换手术。

　　为了突破关节炎治疗卡点，业界专家学者着力于开展骨关节炎发病机制与干预靶点的研究，并基于此开发安全有效的治疗方案。

　　“2013年开始，我们团队建立了‘大样本自然人群队列——湘雅骨关节炎研究’课题项目，目的是揭示骨关节炎自然病程、明确疾病患病和发病负担，进而探明疾病危险因素、识别疾病潜在干预靶点。”雷光华介绍，“研究队列纳入了湖南省湘西州龙山县随机抽样的25个自然村的50岁及以上社区居民共4080人，截至目前已进行了10年随访。在研究过程中，我们发现胆汁酸变化与骨关节炎有关，而胆汁酸代谢受肠道调控。这使得团队逐渐把研究视角聚焦到肠道菌群失调方面。”

　　揭示骨关节炎的神秘“操盘手”

　　雷光华团队通过对基于湘雅骨关节炎研究的大规模人群数据进行分析发现，骨关节炎患者的肠道菌群组成及其关键代谢产物与健康人群存在显著差异。由此，团队开展了动物实验，在实验中进一步研究证实了这种差异。

　　雷光华表示，健康的肠道菌群产生的短链脂肪酸有助于促进钙、镁等对骨骼健康至关重要的矿物质的吸收。而菌群失调则可能影响这些有益代谢产物的生成，从而损害骨骼健康。

　　团队对研究对象的粪便样本进行了宏基因组检测，结果显示骨关节炎患者的肠道菌群出现失调，主要表现为鲍氏梭菌丰度显著降低。同时，团队还发现骨关节炎患者血液胆汁酸代谢异常，具体表现为次级胆汁酸甘氨熊去氧胆酸(GUDCA)的合成减少。

　　研究团队在模式动物上进行了验证。“我们发现肠道中鲍氏梭菌丰度降低，导致GUDCA的前体熊去氧胆酸(UDCA)这一类胆汁酸代谢异常，引起GUDCA合成减少。而GUDCA减少，抑制了肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。”中南大学湘雅医院骨科关节外科教授曾超说。通过几种条件性敲除鼠动物实验，也证实了GUDCA的减少，最终会降低GLP-1的水平。

　　团队进一步研究发现，在骨关节炎动物模型中，无论采取补充GUDCA，还是敲除介导GUDCA发挥作用的肠道法尼醇X受体(FXR)、移植鲍氏梭菌，亦或注射GLP-1类似物，都能显著延缓和减轻软骨退变。

　　在细胞模型中，团队发现GLP-1类似物可增加软骨细胞的软骨基质合成代谢能力，降低其分解代谢能力。此外，基于大样本人群的研究也进一步验证了使用UDCA和GLP-1类似物，与骨关节炎患者病情进展风险下降存在显著相关。

　　“以上研究结果表明，GLP-1是‘沟通’肠道和关节的重要物质。”曾超说。最终团队发现鲍氏梭菌可通过引起GUDCA合成增多，进而作用于肠道FXR，促进GLP-1分泌，从而保护关节软骨、发挥缓解骨关节炎的作用。

　　肠道菌群失调可导致多种疾病

　　肠道菌群失调，除了可以引发骨关节炎外，还能引发哪些看似与肠道风马牛不相及的疾病？对此，曾超表示，肠道菌群的状态也与抑郁症、糖尿病、肥胖和心血管疾病等多种疾病息息相关。

　　雷光华说，肠道内的微生物不仅能帮助消化吸收，还在调节免疫系统和全身炎症反应中扮演关键角色。当肠道菌群失调时，有害菌可能增多，肠道屏障功能受损，导致细菌产物进入血液循环，引发全身低度炎症。

　　曾超表示，肠道被称为人体的“第二大脑”，肠道内不仅有大量神经元，还能分泌神经递质。这些神经递质可传输到大脑，从而影响人体行为。例如，有研究发现，抑郁症患者的肠道菌群谱系与健康人存在差异，这些菌群变化可能通过肠—脑轴影响情绪和行为。因此，肠道菌群失调，可能会导致人体神经系统方面的疾病。

　　在心血管方面，肠道菌群失调可通过全身炎症和血管内皮损伤等危害心血管健康。曾超说，有研究证明，肠道菌群代谢的三甲胺氧化物与动脉粥样硬化相关。还有研究发现动脉粥样硬化患者肠道中的促炎菌群增多，益生菌减少，这种失调被认为可能加速动脉中斑块的形成。

　　“肠道菌群失调也和代谢性疾病有很大关联。”曾超表示，肠道菌群失调引发全身慢性炎症，可导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤，这是肥胖和2型糖尿病的重要诱因。肠道菌群通过调节胆汁酸代谢，还会间接影响肝脏和脂肪组织的能量代谢平衡。

　　曾超说，肠道作为人体最大的免疫器官，集合了身体中70%的免疫细胞。菌群失衡会导致免疫球蛋白IgA水平下降，增加过敏、自身免疫疾病和感染风险。

　　此外，在泌尿生殖系统中，大肠杆菌等肠道病原菌可通过移位引发泌尿道感染和细菌性阴道炎。研究显示，阴道菌群中乳杆菌减少会导致阴道pH值失衡，增加病原体定植风险。